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血管新生(新生血管)



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血管新生(新生血管)
失明の原因(黄斑変性症)やガンへの栄養補給路になる血管(新生血管)が出来てしまうこと


ガン細胞が増殖するためには、栄養吸収するための補給路として新しい血管(新生血管)を形成する必要があります。

この血管形成を阻害してガン細胞を破滅へ追い込む
・・・(兵糧責めをする)・・・ものに、『サメ軟骨』があります


ガン細胞への栄養ルートを断つ。
脳特異的血管新生抑制遺伝子(BAI1)

血管形成(血管新生)を防ぐ遺伝子

「ガン細胞に栄養を送る血管が出来るのを阻害する研究に取り組んでいる東京科学研究所の時野隆至・助教授(ヒトゲノム解析センター)らのグループが、脳腫瘍で阻害効果を発揮する遺伝子を突き止めた。
時野さんらは、ガン抑制遺伝子[p53]の異常が、ガンに栄養を送る血管の発生に関わっていることに注目。

p53に異常があると、血管発生を食い止めるタンパク質を作る何らかの遺伝子が働かないと考えた。この役割を果たしそうな遺伝子を探した結果、脳の中で働くものを見つけた。
9種類の脳腫瘍細胞を調べたところ、7種類でこの遺伝子の活性が無くなっていた。ガンの増殖に関わる繊維芽細胞増殖因子をラットの角膜に入れると、血管が生じたが、同時にこの遺伝子によって作られるタンパク質を注入すると、発生しなかった。


この遺伝子を
『脳特異的血管新生抑制遺伝子(BAI1)』と名付けた。
  1. 細胞の増殖にかかわる遺伝子の異常によってガンが起きる。
  2. すべてのガンのほぼ半数で[p53]の異常がみられる
血管発生を阻害する遺伝子の研究はさまざまな種類のガンで進められている。脳腫瘍での発見はその先陣を切るものだ。
ヒトゲノム解析センターの中村祐輔教授は[p53]に変異が起きるとBAI1遺伝子が働かず、ガン細胞に集まる血管が急激に新生される。その結果、ガン細胞に栄養が送り続けられ、どんどん増殖する。BAI1タンパク質を治療に応用出来るかどうか動物実験で確かめているところだ」と話す




ガンを兵糧責め・・・・阻害薬
2004年6月、ニューオリンズで開かれた米臨床腫瘍学会である新薬候補が話題をさらった。米ファイザーが開発中の「SU11248」(開発コード)だ。
治療法のない腎がん患者63人を対象にしたテストで3人に1人の割合でガンが縮小、全体の7割で進行を食い止めることができた。
治験責任者のスローンケタリング記念がんセンターのロバート・モッツァー医師は「過去15年、様々な腎ガン研究に取り組んできたが、これほど劇的な効果は初めて」と話す。
これまで腎ガンに「インターロイキン2」や「インターフェロンα」などの抗ガン剤を使っても15%しか効果が無かった。

このSU11248は血管新生阻害薬と呼ばれる新タイプの抗ガン剤。
普通の抗ガン剤はガン細胞だけでなく正常な細胞も攻撃するため、嘔吐・頭痛・髪の毛が抜けるなどの副作用が避けられない。
血管新生阻害薬は1971年、ハーバード大学のジュダ・フォークマン教授が初めて提唱した。酸素や栄養の通り道となる血管は、ガンが成長したり転移したりする際に重要な役目を担う。この経路を遮断して血液供給を断てば、理屈上ガンは縮小させられる。「当時は脳移植と同じほどバカげていると相手にもされなかった」(フォークマン教授)

(アバスチン)
2004年2月、FDAは米ジェネンティックの「アバスチン」を治療が困難な再発性大腸ガンの治療薬として承認。臨床応用が認められた初めての血管新生阻害薬だ。アバスチンは血管新生を促す「血管内皮増殖因子」と呼ぶ物質の働きをジャマする抗体医薬。




プロスラグランジンD2
2008年、東京大学の村田幸久・助教らのグループは、ガン細胞が増殖する際に作り出す血管を抑制し、栄養供給を絶つための新しい手法を開発。

ガンの新生血管にある『プロスラグランジンD2』の受容体を刺激する手法で、マウス実験では癌を抑制する効果があった。成果は11/25の米科学アカデミー紀要電子版に発表。

プロスラグランジンD2の受容体は、ガン細胞が栄養や酸素を取り込むために作り出した血管の内皮細胞上にある。
肺ガンのモデルマウスの血管にある受容体を、受容体に合うように合成した化合物で刺激してやると、血管の透過性が1割程度に下がり、血管成長が半分以下になった。
マウスの生存率を見たところ、肺ガンを発病させると3週間程度で死ぬが、この受容体を刺激したマウスでは8週間生き続けた





ガン消滅
米ボストン子ども病院の研究グループが、マウスを使った新薬の実験で様々な種類の癌を完全に消滅させるのに成功した。米国立がん研究所は4日、「動物実験の結果に勇気づけられている」と発表。

新薬は、同病院のJ・フォークマン博士らが発見した血管新生阻害物質の
  • [アンジオスタチオン]と
  • [エンドスタチオン]

同グループは「動物実験で成功しても人間では失敗した薬は多い」と慎重だが、新薬の権利を取得している医薬品会社の株価が高騰するなど期待が高まっている。
 「フォークマン博士は、がん組織が出来ると、ガンに栄養を供給する血管も形成される現象を発見したことで知られる。同博士はこの発見後、血管形成を阻害することで、ガン組織を「兵糧責め」にして成長を抑える研究に取り組んできた。

アンジオスタチオンとエンドスタチオンはタンパク質の一種で、血管の新生を阻害する効果がある。マウスを使った実験で両タンパク質とも、癌組織を縮小させる効果があることを発見、専門誌に発表していた。
最近になって両タンパク質を同時に投与する実験を行ったところ、白血病を含む様々なガンを完全に消滅させることに成功した。





血管新生に高血圧治療薬が有効
「米スタンフォード大学の研究グループは、高血圧などの治療に使われる[アンジオテンシン阻害剤]に、血管を伸ばす作用もあることを動物実験で確かめた。

血管新生作用をもつ薬は心臓病や動脈硬化の治療薬などとして利用できる。

アンジオテンシン阻害剤の一種『キナプリラット』をウサギに40日にわたって投与したところ、1o2角にある毛細血管の数の平均値は214本で、未処理のネズミの140.5本と比べ増加していた。作用の仕組みは未解明だが、アンジオテンシン阻害剤が一酸化窒素を増やしている可能性があるという





アンジオポエチン1と(タイ2
「血管が安定状態を維持するか?
新たに血管を作ろうとするか?
は、同じタンパク質がどこでどれくらい働くか?という違いに左右されることを、国立循環器病デンター研究所が突き止めた。

栄養を取り込むために新生血管を作るガンへの対策へ役立つ。
望月直樹部長と福原茂朋室長らの成果で、2008年4/21のネイチャー・バイオロジー電子版に掲載

『アンジオポエチン1』と『タイ2』という2種類のタンパク質は、血管の内皮細胞でセットになって働き、血管の安定化や新生に関わっている。

タイ2が細胞表面より出て、アンジオポエチン1を間に挟む形で2つの細胞がくっつく場合は、『AKt』というタンパク質が活性化し、血管の安定化につながっていた。

一方。『タイ2』と『アンジオポエチン1』が細胞周辺と結合すると、『Erk』というタンパク質が強く働き、血管新生を導いた。


ワクチン療法
東京大学の田原秀晃教授らは、ガン細胞に栄養などが届かないように、血管が張り巡らされるのを防いでガンの進行を止める新しいガン治療法を開発した。

血管増殖にかかわるタンパク質をワクチンのように注射する。

治療が困難な膵臓ガンなどで延命が期待できる。
ガン細胞は、周囲の血管から酸素や栄養分を取り込んで増殖する。田原教授らは新たに血管が張り巡らされるのを防ぐことでガンを抑え込む『血管新生阻害』という治療法に注目。血管の増殖に関するタンパク質の断片(ペプチド)を発見し、これを人工合成してワクチンのように投与する方法を開発した。
遺伝子操作によって人間と同じ免疫システムを持つネズミに大腸ガン細胞を移植し、合成したペプチドを注射した。ネズミは何も治療しないときは2〜3週間で死亡するが、ペプチドを注射するとガン細胞はほとんど増えなかった。2005年夏から臨床試験を始める




「骨髄細胞移植による血管新生療法」
で高度先進医療に認定された病院(認定順)
  • 久留米大学病院
    自治医科大学附属病院
    関西医科大学附属病院
    日本医科大学附属病院
    岡山大学医学部附属病院
    山口大学医学部附属病院
    新潟大学医歯学総合病院
    大阪市立大学医学部附属病院
    群馬大学医学部附属病院
    信州大学医学部附属病院
    京都府立医科大学附属病院
    国立循環器病センター
    昭和大学病院
    奈良県立医科大学附属病院



ナルフラフィン」(レミッチ)
2014年、星薬科大学の成田年教授らは、血液透析患者に使われるかゆみ止め飲み薬「ナルフラフィン」(レミッチ)にがん細胞の増殖を抑える効果があることを突き止めた。

がん細胞の周囲にできる血管を作りにくくしていた。

がん細胞を移植したマウスに投与したところ、約2週間後のガン組織の重量や体積が屋kを与えないマウスに比べて2〜3割減少した、
ガン組織にできた新生血管の量も3割ほど減っていた。



化合物(KIN-841)で抑制
東京都臨床医学総合研究所と徳島大学などのグループは、ガン組織で栄養補給などとなる血管が出来るのを抑制する化合物を開発した。

ガン細胞が血管新生を促すタンパク質を放出するのを妨げると同時に、血管の細胞が増殖するのも妨げる。

ガン細胞に特有の低酸素状態で機能しやすく、正常な細胞に影響を及ぼす可能性が少ないと言う。
都臨床研・医薬研究開発センターの島村眞里子博士らは低酸素状態で働きやすい物質特有の耕蔵に着目。10個以上の候補物質から『KIN-841』という物質を選び出した。
受精して4日目の鶏卵にある約2mmの大きさの特定部位は48時間で1〜2cmに育ち、たくさんの血管が走る。そこへ、選び出した化合物を加えると血管があまり出来なくなったと言う。
この化合物には血管を構成する内皮細胞の増殖を抑える働きがあった。培養細胞の酸素濃度を通常の20%程度からガンン組織と同じ1〜2%に下げると、抑制効果が約5倍に高まった。詳しく調べると、ガン細胞がVEGFと呼ぶ血管新生因子を放出するのもジャマしていることが分かった。
生きたマウスを使った実験でも同様の効果を確認。マウスの背中にガン細胞を入れて周囲の組織から血管が伸びて来る度合いを調べる実験で、この化合物を加えると新たに生じる各巻が少なくなった。化合物の耕蔵を変えて血管新生を抑制する効果を高める研究に取り組む




制御タンパク質(ARIA)
2009年、京都府立医科大学の池田宏二助教と松原弘明教授らは、
血管が新しくできるのを制御するタンパク質
を見つけた。

ガン
ではガン細胞を増やすために血管を新しく作って栄養や酸素を獲得している。
心筋梗塞脳梗塞ではつまった血管のかわりに別の血管を作る働きがたかまる。

ただ、できたばかりの未熟な血管の細胞(血管内皮細胞)は細胞死を起こしやすいことが知られている

研究チームは人の血管内細胞で働く新しいタンパク質を見つけ『ARIA』と名づけた。
細胞を分解するタンパク質複合体「プロテアソーム」と結合して働いていた。
また、細胞死を抑えている「cIAP」というタンパク質を、プロテアソームまで引っ張り込むことも判明。
実験でARIAの量を通常の4割に抑えるとcIAPの量が3倍になり、内皮細胞の細胞死が70〜80%減少した。
ARIAの機能を半分に抑えると血管作りが促され、マウスに埋め込んだ腫瘍が大きくなる速度が速まった。12日目で通常の1.5倍になった。
ガン患者にはARIAが多く働くようにすればガン増殖を抑えられる可能性が出てきた



ニセたんぱく質で抑制
2010年、東京医科歯科大学の萩原正敏教授らと英ブリストル大学の研究チームは、網膜症やガンの悪化につながる微細血管の異常増殖を抑える新薬候補物質を見つけた。
新薬候補物質は「SRPIN340」と呼ぶ低分子化合物。
ガン細胞や網膜症で異常細胞が増えるのに必要な血管の生成を促すタンパク質『VEGF』(血管内皮成長因子)を作る遺伝子に働きかける。その結果、ニセVEGFができる。

(メカニズム)
本来は、VEGFが血管内皮細胞の表面にある受容体タンパク質と結合すると血管生成が進む。しかし、開発し化合物で作られたニセVEGFが代わりに受容体に結合するので、生成のスイッチが入らない仕組み。

(マウス実験)
網膜の血管が異常に増殖する「未熟児網膜症」にかかった目臼の目に新化合物を注射。病気の悪化につながる血管の生成が抑えられることを確認した。

(選択的スプライシング)
今回の研究では、1つの遺伝子から酵素を含む複数のタンパク質を作らせる「選択的スプライシング」の仕組みを注目した。「SRPK」と呼ぶ酵素があると正常なVEGFができるが、この酵素が働かないとニセ物ができることを利用した。新化合物は遺伝子からSRPKが作られないようにし、ニセ物の生成を促す。
VEGFの働きを阻害する薬は、すでに抗ガン剤などとして実用化している


阻害薬を低コストで量産
「技術支援ベンチャーのTTC(東京都渋谷区)と東京農工大の蓮見恵司教授は、ガンへの栄養供給路を断ち兵糧責めにする血管新生阻害薬を従来の1/100のコストで量産できる技術を開発した。特殊は酵素で血液内のタンパク質を分解して阻害薬を作る。
人の血液中にあるタンパク質の一種、プラスミノーゲンを原料に使う。独自開発した酵素で分解すると血管新生阻害薬のアンジオスタチンに類似の物質が取り出せる。これをマウスに2週間注射した実験では、ガンの大きさが1/2程度に成った。
一般にアンジオスタチンは大腸菌の遺伝子を組み換えて作るが、価格が1mg当たり10万円だった。2004. 3/30の日本農芸学会で発表




血管新生 に関与
(エクソソーム)

大屋敷純子・東京医科大学教授らは、がん細胞が栄養を新たな血管をつくる「血管新生」にエクソソームが関与していることを動物実験で突き止めた。 


多発性骨髄腫(骨のがん)は、進行すると骨髄の中で酸素不足に陥るが、増殖を続ける。

この低酸素状態で培養したところ。普通に培養した場合に比べ2倍のエクソソームを放出した。 

マウスに皮下注射したところ、注射した部分で血管新生が進むことを確認。 


エクソソームの中に入っている遺伝情報物質のRNAの小さな断片「マイクロRNA」が血管の内側の細胞に作用し、血管新生を促していた。 

ガン細胞は低酸素状態になると、必要な酸素を得るためにエクソソームを放出し、血管新生を促しているとみられる。 



関連情報 ガン

黄斑変性症

P53

RNA干渉

サリドマイド

サメ軟骨






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