抗体とは
=免疫グロブリンというタンパク質。

生体にウイルス、細菌、その他の細胞や動植物の成分などの抗原が侵入すると、生体の免疫系が刺激され、やがてそれらの侵入物に特異的に結合できるタンパク質が合成されて、細胞表面,血清その他の体液中に出現する。このタンパク質が抗体です。

(2つの働き)
  • ガン組織など特定の異物にある抗原(目印)を見つけて結びつく
    免疫を担う細胞を活性化させて異物を排除するはたらき。

抗体タンパク質にはいくつもの種類があって免疫グロブリンと総称されるが、免疫グロブリンはすべて共通の基本構造を有する。


抗体タンパク質は大小2種のポリペプチド鎖、すなわち
  • H 鎖(heavy chain、分子量約5万)と
  • L 鎖(light chain、分子量約2万3000)
からなる。
 

H 鎖とL 鎖は対をなして結合し、もう1対の H・L と H 鎖のカルボキシル末端側どうしで結合して一つの分子を構成している。L 鎖が H 鎖と結合している部分は抗原結合性フラグメント(Fab)とよばれ、その先端に抗原を結合する部位がある。





抗体生産
(クローン牛)

2003年、キリンビールに「バイオテロ対策の抗体を作れないか?」との打診が米国防総省から入った。キリンビールは海外ベンチャーである米ヘマテックを取り込み、ヒト抗体生産ウシを世界で初めて開発したとの発表を受け、ワクチンに変わる物質を用意できないかを問い合わせてきたのだ。

キリンとヘマテックが開発したのは、人間の抗体を作る遺伝子を組み込んだクローン牛。

抗体は免疫反応を担うタンパク質で、副作用が少なく治療が困難な病気への応用が期待される。
キリンはクローン牛の血液中にヒトの抗体を生み出すことに成功。将来は牛を抗体の工場として利用する計画だ。

クローン牛の特徴は『ポリクロナール』という抗体を作れる点。マウスでは1種類の抗原にだけ反応する『モノクロナール』抗体しか作れないが、牛なら抗体の混合物であるポリクロナール抗体を生産できる。複数のウイルスや細菌が現任となる感染症にも応用でき、米国防総省もこの点に注目した。
牛の抗体とヒトの抗体が混ざらないようにするなど課題は多いが、次世代医療の一翼を担うと期待されている。
キリンとヘマテックは米アイオワ州の実験施設に約60頭のクローン牛を飼育している



病原体をすばやく攻撃する新しい手法
(CD22)

2010年、東京医科歯科大学の鍔田武志教授らは、体内に侵入した病原体をすばやく攻撃する新しい手法を開発した。

体の防御機構である免疫を活発にさせることで、感染したことがない病原体に対しても、攻撃物質(抗体)を迅速に作り指す。

ウイルスや細菌などの病原体が体内に侵入すると、防御機構の免疫が作動。
様々な免疫細胞の働きが活発になり、病原体を排除する。
抗体を作る免疫細胞は未感染の病原体に適応した抗体をつくるのに時間がかかるが、2回目以降の感染ではすみやかにつくれる。



鍔田教授らは、免疫細胞の表面にあるタンパク質「CD22」が、病原体に初めて感染したときに“ブレーキ”として働いていることを突き止めた。
CD22を無くしたマウスを作り、CD22を持つ普通のマウスとの違いを調べた。その結果、病原体が感染してから抗体が体内に放出されるまでの期間が、通常のマウスが1週間かかるのに対して、CD22を無くしたマウスは3日ほどで放出が始まり、抗体の量も増えた。ショック症状などの目立った副作用は起こらなかった。
岐阜大学などを協力して、CD22に結合して働きを抑える化合物を開発した。





ヒトのリンパ球から
(完全ヒト抗体)

イーベックは体内で自然にできる『完全ヒト抗体』を人工的に製造する技術を開発した。

その方法は、まず人からBリンパ球を採取し、ガンの誘因因子となる「EBウイルス」を感染させて増殖。その中からガンやアレルギー症状などに効果がある抗体を作り出すリンパ球を選別、抗体を取り出す。

現在の一般的な抗体製造法ではマウスを利用。
ウイルスなどのタンパク質をマウスに注入して抗体を作り、その遺伝子を組み換えて人に投与してもアレルギー反応を起こさないように製造している。ただ人体内では抗体が自然にできる過程とは異なるため、アレルギー反応を完全にさけることは難しく、期待するほどの効果が得られない場合があった。

イーベックはヒトのリンパ球を活用することで人の体内と同じ状態で抗体を作るため、マウスを利用した場合に比べ活発で、投与量が1/50~1/100でも同程度の治療効果が得られるという。
抗体については欧米製薬会社や研究所が製造に関する特許の大半を保有している。そのため、国内では製品を購入する場合が多く、ガンの治療などで1回利用すると40万円程度かかるケースもあるという。










2009年、理化学研究所は体内に侵入したウイルスや細菌などの病原体を認識する抗体の受容遺伝子を発見した。
免疫機能の解明につながる成果で、将来は治療への応用を目指す。
成果は実験医学ジャーナルに掲載
米アラバマ大学との共同成果。

人間の体内には病原体が侵入すると、体内では5種類の抗体が分泌される。

[IgM]が最初に作られることは以前から知られていたが、この抗体と反応する受容体遺伝子はこれまで見つかっていなかった。
研究チームはIgM抗体の受容体の発現が知られているヒトの慢性リンパ性白血病細胞を使用し、受容体遺伝子『FcµR』を見つけた。
欠損マウスの作製にも成功した。









1994年、キリンビールと鳥取大学の共同研究グループは様々な病気の治療薬になる人間の抗体をマウスに作らせる基本技術を開発した。
抗体は肝炎やインフルエンザなどの原因になるウイルスを攻撃する役目を持った細胞。
今回、人間の完全な抗体を初めてつくる事に成功したことで、医薬品として使える抗体の量産化に道が開けた。キリンビールの医薬品探索研究所と鳥取大学医学部の押村光雄教授らの共同究グループはあらゆる細胞に分化する能力があるマウスの胚幹細胞(ES細胞)に抗体遺伝子を含む染色体断片を導入した。その後、このES細胞をマウスの受精卵に注入し、ヒトの抗体を作るマウスを作った。
 抗体はアミノ酸の長い鎖と短い鎖が組み合わさった構造のタンパク質。マウスには長い鎖か短い鎖のどちらか一方を作らせる。研究グループは長い鎖をつくらせるマウスと、短い鎖をつくるマウスを交配し、人間の長鎖と短鎖がそろった完全な抗体をマウスに生産させることに成功した。
人間の完全な抗体を生産するマウスに病原菌を与えれば、その菌を攻撃する抗体を作ることが出来る。マウスからこの抗体を生産する細胞を取り出して、体外で培養すれば、量産化出来る。
抗体はガンのほか、エイズやB型肝炎、インフルエンザなど様々な病気に有効な治療薬となる可能性がある。




(AID遺伝子)

2001年、京都大学と米ロックフェラー大学の協同研究チームは、細菌やウイルスなどの外敵から身を守る免疫機構に関係する遺伝子の働きを明らかにした。抗体を合成する際に生じる遺伝子組み換え現象で、この遺伝子は抗体の情報を持つ別の遺伝子を切断して適切なタイプの抗体を作るように制御しているという。アレルギーなど免疫が関係する病気の治療につながる基礎的な成果。
機能を明らかにしたのは京都大の本庶佑教授らが見つけた『AID遺伝子』。この遺伝子は抗体を作る際に働くことが分かっていたが、詳しい働きは不明だった。ロッックフェラー大学のM・ニューセンツヴァイク教授らはこの遺伝子が働かない免疫不全のマウスを使って、抗体を作るBリンパ球という血液細胞を顕微鏡で観察した。その結果、健康なマウスでは別の遺伝子が特定の部位で切れたのに対して、免疫不全のマウスでは遺伝子の切断は起きなかった。
人の体内に細菌などが入ってくると、Bリンパ球が抗体を作って攻撃する。細菌の種類や侵入した場所に応じて効率よく排除するため、遺伝子組み換えによって抗体のタイプを変化させる「クラススイッチ」と呼ぶ仕組みがある。AID遺伝子はその仕組みの中で重要な役割を果たしていると考えられる









(RPL29)

2014年、岡山大学病院の消化器内科の三宅康広助教らが、肝がんや肺がんなど様々なガン細胞の増殖を抑える、新たな抗体を人の血液中から発見した。
健康な人の体内でも毎日数千個のガン細胞ができるが、種々の抗体や免疫細胞が排除している。
見つけたのは、脂肪膜表面にあるタンパク質の1つで、ガン細胞で多く見られる「RPL29」に着目。
人のRPL29をマウスに注射して作り出した抗体の溶液を、人の肝がん細胞に振りかけて増殖状況を調べた。すると、1㍉㍑あたり5µgの濃度の溶液を加えた場合、、加えなかった時より4割増加が抑えられた。



リサイクルできる抗体
2010年、抗体の研究者の間では“1つの抗体は抗原と1度だけ結合し、抗原の働きを1度だけ妨げる”というのが常識だった。

だが、中外製薬ゲノム抗体医薬研究部の井川智之研究員はこの常識を疑い、あるときは強く結合し、別の条件下では結合が弱まる「スイッチ」の発想を考案した。
天然のタンパク結合でも酸性・アルカリ性の度合いによって結合力が変わるモノがあることは知られていた。

血液は通常は中性だが、
  • a 細胞外の分子を細胞内に取り込んだときに入る袋である「エンドソーム」は酸性。
    b 抗体は血液とエンドソームの間を出入りしている。
    c 抗原を抗体から切り離すスイッチとして選んだのが、酸性環境下では正の電極を帯びる性質がある「ヒスチジン」というアミノ酸。

遺伝子組み換え技術を使って抗体の中に埋め込んだ。
正の電極を持つ抗原であればエンドソームの中で抗体から引き離せる。
切り離された抗原は細胞内のエンドソームに取り込まれて消えていくため、血液中には戻らない。

抗体は血液中に戻り、新たな抗原を探す。

抗体自体にも寿命があり、抗体は1度抗原とくっつくと通常は別の抗原と結合できない。

このため抗体医薬品は2~3週間で効き目が落ちると言われている。



悪性のガンが持つ「ポドプラニン」を対象に
2014年、東北大学の加藤幸成教授らは肺がんや食道がん、悪性脳腫瘍などが持つ「ポドプラニン」と呼ぶ糖タンパク質を攻撃する抗体(タンパク質)を作製した。

ポドプラニンが持っている糖鎖に着目。
この糖鎖は細胞接着やウイルス感染など細胞間のやりとりに欠かせない。


同じ抗体で、ガンの診断・治療
1つの抗体を診断と治療の両方の薬に活用した事例は、2018年1月現在まだない。

肺がんでも、ガン組織に現れる抗原(がんの目印)の種類はいくらでもある。
ひとによって、現れる抗原と、現れない抗原がある。

放射線医薬品の日本メジフィックスは、これらすべてのピッタリ結合する抗体をあらかじめ用意する。
それぞれの抗体に、ガンマ線を出す放射性物質をつけて注射薬に仕上げる。
患者はそれぞれの注射を試し、自分の肺がんに現れている抗原のタイプを把握する。
ガン細胞から出るガンマ線を検知するカメラを使って、組織を詳しく調べる。
次に、同じ抗体をつかって治療に入る。
放射性物質にはアルファ線を利用する。
アルファ線はガン細胞の遺伝子を協力に破壊し、治療の効果が高い。
アルファ線は今まで主流だったベータ線に比べ体内での飛距離が短く、正常な細胞への影響が少ない。



抗体医薬
免疫反応を利用した医薬品が抗体医薬品 .
  • 体内に病原菌が入ったりガン細胞が生じると、人間はこれらの表面にあるタンパク質に結合する「抗体」を作り出す。
  • 抗体医薬は、抗体が特定の細胞に結合した際に起きる様々な生体現象を利用して病気を治すバイオ医薬品。


抗体医薬


体内に侵入したウイスルなどの異物を排除するヒトの免疫反応を利用した医薬品。

ガン治療用抗体薬の場合ガン細胞だけが持つ特有のタンパク質を見つけて攻撃する。

標的の異物にだけ作用し、正常な細胞を傷つけない。

抗体が異常細胞に結びつき、NK細胞(ナチュラルキラー細胞)などの免疫細胞を呼び寄せる。引き寄せられたNK細胞や補体が異常細胞を攻撃する。

免疫機能を利用するため免疫力が弱った患者には効きにくい。






抗体医薬の商品化の
第1号は、1986年欧米で発売された「OK-3」(腎臓移植の拒絶反応抑止薬)

第1世代は、マウスの抗体で、患者に投与すると異物としてマウス抗体に対する抗体(HAMA)ができて、薬効を失った。

第2世代は、キメラ抗体
  • 第2世代は、ヒト抗体分子にマウスの抗体分子を結合したキメラ。


第3世代は、ヒト化抗体・・・「ゼナパックス」
  • 第3世代は、HAMAの問題をクリアーした


第4世代は、ファージ抗体
  • 第4世代は、試験管内で、いろりろな抗体ライブラリーを作成。
  • 抗体医薬の弱点だった優良抗体の選抜に技術革新をもたらした


第5世代は、部分抗体

第6世代が、バイシクル抗体
  • 2009年、第6世代の抗体医薬が産声を上げた。
  • 完全な化学合成可能な『バイシクル抗体』である。
    これが実用化すれば、低分子医薬と抗体医薬の垣根を越えて、バイオ医薬と従来の化学合成医薬の区別も無意味になる。
    2009年10月、英国医学研究協議会(MRC)のウィンター卿がBT社を創設した。ウィンター卿は抗体医薬のパイオニアで、ヒト化抗体技術(ウィンター特許)を完成し、研究をリードする。





(バイシクル抗体)
抗原と結合するループ構造を形成するために、化学合成で6つのアミノ酸が連なったペプチドを2つ、両端と中央にシステインというアミノ酸をふかしてつないだ分子を開発した。あたかも自転車の2輪の構造に似ていることからバイシクル抗体と命名。


1つのループでは抗体活性を示さない。


6つのアミノ酸のペプチドを化学合成すれば自在に抗体をデザインできる。


血清中のタンパク質分解酵素を標的に、現在の抗体医薬に匹敵するバイシクル抗体の開発には成功している。




対象疾患 薬剤(商品名) 1ヶ月
の費用
乳がん トラスツズマブ (ハーセプチン)
\180000
~\220000
関節リウマチ インフリキシマブ(レミケード)
\75000
トヂリズマブ (アクテムラ)
\85000
~\100000
シンポニー
加齢黄斑変性症 ラニビズマブ (ルセンティス)
\180000
ぜんそく オマリズマブ (ゾレア)
\23000
~\370000






2016年、国内で商品化された抗体医薬
商品名 適応症 販売企業
エムプリンティ 多発性骨髄腫 ブリストル・マイヤーズスクイブ
キートルーダ 悪性黒色腫 MSD
ルミセフ 乾癬 協和発酵キリン
トルソ 乾癬 日本イーライリリー
ヌーカラ 喘息 グラクソ・スミスクライン
レパーサ 高脂血症 アステラス・アムジェン・バイオファーマ
プラルエント 高脂血症 サニフィー
プリズバインド 抗凝固剤の
副作用防止
ベーリンガーインゲルハイム










アームド抗体(武装抗体)
=放射線治療を体内から行うイメージ。

抗体はガンなどの異常細胞と結合する性質を持つ。

武装抗体は、抗体に放射線を発する放射性同位体をそなえ、異常細胞を攻撃する。

正常細胞を攻撃してしまうリスクがあるため、投薬法に一工夫必要。


免疫細胞を呼び寄せる機能が衰えた患者にも効果が期待できる。
  • 薬剤の投与が1回ですむ。

アメリカで治験
  • 富士フイルムは肺がんなどの固形がんを対象にした臨床試験を世界最大のがん専門病院、米テキサス州の「MDアンダーソンがんセンター」で始める。


対象は
  • 放射線を発する放射性同位体を備えたアームド(武装)抗体と呼ばれる抗体医薬品。




特殊な抗体が単独で攻撃する
通常の抗体は・・・
標的となる異物のタンパク質を認識して結合すると、免疫細胞や「補体」を呼びよせ、補体や免疫細胞の力を借りて。がん細胞を攻撃して死滅させる。


▽松岡周二・順天堂大学医学部助教が発見した手法で取り出す抗体は、補体や免疫細胞が無くても、単独でがん細胞を排除する。

がん細胞にくっつくと、10分前後で大きな穴を開け、破裂させる。

この特殊な抗体は
まず、マウスに患者のガン細胞(X)を移植する。(例えば肝臓ガンの細胞)。
2週間ほどでマウスの中で(X)を攻撃する力がつく。
次ぎに、肺がんなどの細胞(Y)を移植する。
すると今度は(Y)を攻撃する力がつく。
これを繰り返すと、マウスの中でも(X)も(Y)ともに攻撃する抗体がつくられるようになる。
次に、治療したい卵巣ガンやすい臓ガンの細胞(Z)を扱う。
(Z)に対し、(X)も(Y)も攻撃する抗体を作る細胞をランダムに振りかけると、(Z)のどれかに穴が開いて死ぬ。
その(Z)をやっつけた抗体こそヒーローだ。
その抗体を取りだして薬にする。


(課題)
・(Z)を提供したガン患者にしか使えない。
・ガンを死滅させる抗体は・・・悪性リンパ腫・中皮腫など数例に限られる。





ADC(抗体薬剤複合体)
抗体医薬に抗ガン剤をくっつける。
ガンを狙い撃ちにできる医薬品として開発競争がはじまった。
  • 抗体薬物複合体を構成する3つの要素
    抗体
    リンカー(鎖)
    ペイロード(化合物)


2017年度中に、臨床試験を始めるとエーザイが発表。
エーザイが買収したベイモルフォテック社が開発した抗葉酸受容体α抗体(ファルレツマズブ)にエーザイが自社開発した抗ガン剤「ハラヴェン」(エリブリン)を化学的に結合した製剤。

エリブリンは日本で採取されたクロイソカイメンから分離固定した抗ガン剤。エリブリンはガン細胞の周りの血管を改善する。
細胞骨格であるチューブリンの形成を阻害して抗ガン作用を発揮する。
ADCの構造はファルレツズマブにエリブリン4分子を化学的に結合させている。
実際には両者を「リンカー」という化合物でつなぐ。


がんの種類 l抗体薬物複合体
製品
開発段階
悪性リンパ腫 RG7596 中外製薬がロシュから導入。
2014年(第1相)
乳がん カドサイラ 中外製薬がロシュから導入
2014年(発売済)
転移性乳がん MORAb-202 エーザイ
2017年(第1相予定)
乳がん
胃がん
DS8201 第一三共
2015年(第1相)






チェック
抗体
分子標的医薬
核酸医薬
補体




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