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免疫チェックポイント阻害療法



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免疫チェックポイント療法
体内にガンができると免疫細胞「T細胞」が攻撃する。

これに対し、ガン細胞は表面にあるたんぱく質「PD-L1」をT細胞の別のタンパク質と結合させて、攻撃を防いでいる。


ガン細胞は表面に「PD-L1」、「PD-L2」という分子を発現させる。
  • この分子が免疫細胞のPD-1と結合すると、免疫細胞はがん細胞を敵と認識しなくなる。この仕組みを明らかにしたのが本庶名誉教授。

2種類の免疫チェックポイント阻害薬

<1>抗PD-1抗体=オプジーボ
<2>抗CTLA-4抗体=ヤーボイ(一般名:イピリムマブ)

抗体を注射し、ガンを攻撃するキラーT細胞の働きが抑えられるのを防ぐ。



(治療薬) オプジーボ

オポジーボはガンを攻撃する免疫細胞のT細胞の働きを助ける。ガン細胞は成長するにつれ、T細胞の表面にあるタンパク質「PD-1」にくっつき、その攻撃を避けてふえていく

投与したオポジーボはは、患者のT細胞のPD-1を覆い、ガン細胞とくっつかないようにして、T細胞のがん攻撃を助ける

オプジーボは、がん細胞と免疫細胞との間に割って入り、免疫細胞が持つ本来の特殊能力を呼び覚ます免疫細胞がガン細胞を攻撃しないように踏み込んでいた<ブレーキ>を足から離す
  


高PD-1抗体・・・・実用化へ
京都大学の本庶佑名誉教授が発見し、小野薬品工業が開発した・・・「オプジーボ」。

2013年12月にメラノーマに対する治療薬として申請。

免疫細胞のアクセルではなくガン細胞が出すブレーキをはずして効果を発揮する。

臨床試験では、ガンの種類によって効果にばらつきがある。

遺伝子変異が大きいほど効果が高い。

オプジーボにも甲状腺炎などの自己免疫疾患が副作用として起こることがある。



免疫チェックポイント阻害剤は

ガン細胞などによってブレーキがかかった免疫の攻撃力を回復させる

体内に異物が生じると、監視役の樹状細胞が見つけ、T細胞などの免疫細胞に指令を出して攻撃する。
これに対して、ガン細胞は免疫の攻撃にブレーキをかけようと働く

T細胞の表面に現れる<免疫チェックポイント分子>と呼ばれるタンパク質がカギを握る


その分子の1つに、本庶教授が見つけた「PD-1」がある

ガン細胞はある程度成長すると「PD-L1」と呼ぶタンパク質が表面に現れる。
これがPD-1に結合すると、T細胞はがんを攻撃しなくなる。

オプジーボはこの結合をジャマすることでブレーキをはずし、T細胞は攻撃力を取り戻す。


 敵は老化
(免疫老化)
免疫チェックポイント阻害剤は、一部の患者には高い効果を示す一方で、半分以上の患者には効かない。

異物を排除する免疫細胞にガンへの攻撃をうながす「免疫チェックポイント阻害剤」が効かない場合、加齢伴い攻撃役の免疫細胞が育たなくなった「免疫老化」が原因の可能性がある。

高齢マウスに人間の細胞を投与すして、強烈な刺激を与えると、体内のT細胞( 免疫細胞)が未熟な状態から攻撃役の「エフェクターT 細胞」に成長し、薬の効果が出ることが分かった。

実験で、若いマウスと高齢マウスにがん細胞を移植。
体内の免疫細胞の構成を調べると、未熟なT細胞からエフェクターT細胞になる途中段階の細胞が高齢マウスの半分以下しかなかった。
そこで、高齢マウスに人の細胞を投与して免疫を強く刺激したところ、10日後にはエフェクターT細胞が増加。
この段階でがん細胞を移植して薬を投与すると、移植から4週間後の時点で、ガンの体積は人の細胞を投与していない高齢マウスの1/6に抑えられていた。
本庶裕・京都大学特別教授、先端医療研究センターの仲島由佳研究員が発表。2021、6




開発 名称 治療薬
第1世代
BRM療法 丸山ワクチン
BCG
第2世代
サイトカイン療法 IL-2
IFN-α
第3世代
養子免疫療法 LAK
NK
第4世代 がん・ワクチン療法
抗体療法
ペプチドワクチン
第4,5世代 遺伝子改変T細胞移入療法 CAR-T細胞
免疫チェックポイント阻害療法 抗CTLA-4抗体
  • (ヤーボイ)
抗PD-1抗体
  (オプジーボ
  • (キートルーダ)<メルク>




免疫チェックポイント阻害剤
商品名/一般名 作用機序 がんの種類
オプジーボ/ニボルマブ PD-1 悪性黒色腫
非小細胞肺がん
キイトルーダ/ベムブロリズマブ PD-1 悪性黒色腫
非小細胞肺がん
テセントリク/アテゾリズマブ PD-1 尿路上皮がん
非小細胞肺がん
ヤーボイ/イビリムマブ CTLA-4 悪性黒色腫


アベルマブ
2017年、製造販売の承認申請
「オプジーボ」と同じ作用を示す薬。
「メルケル細胞ガン」が対象。
メルケル細胞ガンは、患者数が国内で100人未満。
皮膚の表面に赤紫色のドーム状の膨らみやしこりができる。
5年生存率は20%未満。



併用療法
2016年、静岡県立大学の浅井章良教授と三重大学の珠玖洋教授ら。 


乳がんの既存薬がガン細胞に対する免疫の働きを強くする作用を明らかにした。 

研究グループが見つけたのは、乳ガンの治療薬「エピルビシン」の作用。 

細胞の中に、ガン細胞を破壊する免疫細胞と制御性T細胞を混ぜ、200種類の既存薬を入れたマウス実験で、エピルピシンの濃度が高くなると同時に免疫細胞の働きも強くなることが分かった。 

マウスの腫瘍内で免疫を活性化することが分かった。 


研究グループはマウスの体内に、エピルピシンでは破壊できないマウスの肉腫を移植した。 

微量のエピルピシンを投与すると、腫瘍内で免疫機能の活性化を示すタンパク質の量が増えていた。

免疫細胞の働きを復活させる免疫チェックポイント療法と併用すると、効果が高まる可能性が出てきた。





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